ProЗдоровье.ru - все о здоровье и медицине

Лизосомные болезни накопления

Лизосомы представляют собой цитоплазматические органеллы, в кислой среде которых содержатся многочисленные ферменты, гидролизующие большинство биологических макромолекул. Первичные лизосомы пред­ставляют собой особые тельца, образующиеся из пластичного комплекса (аппарат Гольджи). Они могут сливаться с другими окруженными мембраной пузырьками, формируя вторичные лизосомы. Последние содержат материал, попавший в клетку извне в результате эндоцитоза, или внутриклеточный материал, поглощаемый в процессе аутофагии. Основная функция лизосом заключается в разрушении исполь­зованных макромолекул по ходу их нормального кругооборота и тканевой пере­стройки. Исследования метаболизма витамина В 12, липопротеинов, пептидных гор­монов и факторов роста свидетельствуют о роли лизосом в поглощении этих моле­кул путем адсорбтивного эндоцитоза. Начальная клеточная вакуоль, образующаяся при адсорбтивном эндоцитозе (рецептосома, или эндосома) сливается с лизосо­мами. Лизосомные ферменты представляют собой гликопротеины, синтезирующиеся в эндоплазматической сети. Исходные продукты белкового синтеза подвергаются существенным изменениям, в том числе протеолитическому отщеплению, присоеди­нению комплекса олигосахаридов, синтезу маркеров распознавания (в некоторых случаях маннозо-6-фосфата) и компартментализации в первичные лизосомы. Эти процессы протекают в эндоплазматической сети, пластинчатом комплексе и, вероят­но, в первичных, если не вторичных, лизосомах.

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — это обширный класс наследственных болезней обмена веществ, который включает около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены генетическими изменениями лизосомных ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Патогенетическими следствиями этих изменений являются внутрилизосомное накопление нерасщепленных макромолекул и увеличение числа лизосом в клетках различных тканей организма, что морфологически выявляется как наличие так называемых «пенистых» клеток в этих тканях. Такое накопление приводит к нарушению нормального функционирования клеток и их гибели. Чем сильнее функция фермента нарушена мутацией, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопле­ния липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопро­теинов и другие, перечисленные в табл.316-1. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный при­знак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миели­на в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерали­зованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Накопление нерасщепленных макромолекул при ЛБН может достигать значительных размеров, обусловливая в большинстве случаев несовместимость этих заболеваний с жизнью.

В зависимости от природы накапливаемых макромолекул различают четыре группы ЛБН: мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы и сфинголипидозы. Клиническая характеристика, возраст возникновения и тяжесть протекания отдельных заболеваний этих групп варьируют в довольно широких пределах. Они определяются генетическими особенностями нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, а также тканью-мишенью, в которой нерасщепленные макромолекулы накапливаются.

Накопление метаболитов в костной ткани способствует развитию широкого спектра нарушений, обозначаемых термином «множественный дизостоз». Отмечаются также изменения в суставах, часто с ограничением объема движений в них (мукополисахаридозы, муколипидозы, болезнь Гоше). Хотя некоторые заболевания не имеют признаков поражения костной ткани (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, как правило, обусловливает дегенеративные изменения в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у пациентов (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Однако некоторые заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются нормальным интеллектуальным развитием пациентов (болезни Гоше I типа и Фабри). Целый ряд заболеваний из групп мукополисахаридозов, муколипидозов и гликопротеинозов отличаются характерным внешним видом пациентов. Большинству таких больных свойственны грубые, гротескные черты лица, с чем связано использование в прошлом названия этих заболеваний «гаргоилизм». Внешний вид пациентов, страдающих другими лизосомными болезнями, такими как болезнь Гоше, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Фабри, не имеет особенностей.

Достаточно четко выражен клинический полиморфизм лизосомных болезней накопления. Признаки, характерные для всех заболеваний этого класса: полисистемность, то есть вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей; прогредиентное течение — возникновение и прогрессирование заболевания после некоторого периода нормального развития. Почти все эти болезни способствуют ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Лишь немногие формы болезней характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни.  В 1991 году метод лечения болезни Гоше с помощью модифицированной формы недостающего при этом заболевании фермента.

Болезнь Гоше — наследственное заболевание из группы сфинголипидозов, обусловленное недостаточной активностью одного из лизосомных ферментов — глюкоцереброзидазы, которая участвует в гидролизе глюкоцереброзида.  В результате, глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов с образованием клеток Гоше, Это и есть отличительная способность данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани.

Безболезненная спленомегалия — обычно самый ранний симптом болезни Гоше. Если в норме объем селезенки находится в пределах 50-200 см3, то у пациентов, страдающих болезнью Гоше, он составляет 1500-3000 см3, в отдельных случаях — до 10000 см3 и более. В самых тяжелых случаях вес селезенки может достигать 20% веса тела пациента. У большинства больных гиперспленизм развивается параллельно с панцитопенией и геморрагическим диатезом.

Увеличение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются обычными для всех типов болезни, но случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Объем печени, как правило, в 1,5-2 раза больше нормы, но в тяжелых случаях может увеличиваться в 10 раз.

Главной  причиной стойкой инвалидизации  — поражение скелета.  Изменения в костной ткани — следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов.

 Костная патология наблюдается приблизительно у 75% пациентов, которые больны Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как «костные кризы». Болезнь Гоше представляет собой группу из трех клинически различных, но генетически общих нозологических форм. Также  существует и принципиальное различие между типами, которое состоит в наличии и скорости прогрессирования неврологических осложнений.

Первый, -  самый распространенный тип этого заболевания не затрагивает нервной системы; на первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Второй и третий типы характеризуются развитием неврологических осложнений у пациентов в разном возрасте. Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз болезни Гоше. Однако он не может быть принят как основополагающий, так как подобные клетки встречаются и при других лизосомных болезнях (болезнь Нимана-Пика и другие). Поэтому для подтверждения диагноза, наряду с гистологическим исследованием костного мозга, необходимо определять активность мутантного фермента в клетках периферической крови. Ранее медицина предлагала только симптоматические методы лечения болезни Гоше. Единственным способом облегчить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения, было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих пациентов позволяло достичь временного облегчения. Однако накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Эта операция приводила к ускорению деструктивных изменений в костной системе. С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире свидетельствует о том, что этот метод лечения останавливает прогрессирование заболевания, способствует обратному развитию симптомов болезни Гоше и значительно улучшает качество жизни больных. Сегодня во всем мире тысячи больных с болезнью Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной человеческой глюкоцереброзидазы.

На сегодняшний день болезнь Гоше занимает среди лизосомных болезней накопления особое положение модельной системы. Для этой патологии установлен первичный биохимический дефект, исследована структура нормального белка и нормального гена, разработан и внедрен в практику метод ферментозаместительной терапии.

Внастоящее время отсутствуют эффективные специфические средства лечения, поэтому оно остается в основном симптомати­ческим. Во многих случаях болезнь неумолимо прогрессирует, и облегчить состоя­ние больного невозможно. При болезни Фабри, часто сопровождающейся почечной недостаточностью, помогает пересадка почки, а у взрослых при болезни Гоше — спленэктомия. Большое внимание привлекла возможность заместительной терапии ферментами путем трансплантации органов или фибробластов, инфузии плазмы, лейкоцитов и ферментов в чистом виде или заключенных в эритроциты или липосомы. Несмотря на то что эти мероприятия могли бы смягчить симптоматику, не связанную с повреждением центральной нервной системы, их эффективность остается недоказанной. Наибольшие проблемы при лечении связаны именно с по­вреждением центральной нервной системы, поскольку гематоэнцефалический барьер служит дополнительным препятствием для проявления эффекта при заместитель­ной ферментной терапии.

Важно при этих болезнях генетическое консультирование. Все лизосомные болезни накопления, при которых известна недостаточность конкретного фермента, могут или могли бы быть диагностированы inutero, поскольку активность лизо­сомных ферментов экспрессируется в культивируемых клетках амниотической жидкости, равно как и в культуре фибробластов кожи. Для пренатального диагноза можно также прибегать к помощи биопсии ворсинок плаценты. Несмотря на то что при этом несколько повышается частота выкидышей, члены семей с высоким генетическим риском очень заинтересованы в возможности ранней диагностики. Иногда удается выявить гетерозигот среди близких родственников, но обычно трудно получить согласие достаточного для статистического анализа числа лиц. Выявление гетерозигот осложняет также случайная инактивация Х-хромосом у 46 ХХ-носителей болезней, сцепленных с Х-хромосомой, но следует настойчиво проводить генетическое консультирование женщин из группы риска. Более эффек­тивным профилактическим методом служит выявление гетерозигот перед их вступ­лением в брак и рождением детей. Реальность этого подхода доказана програм­мами выявления гетерозигот по болезни Тея —Сакса. Эти программы способство­вали снижению частоты соответствующих болезней, вероятно, в связи с широким тестированием и влиянием на планирование рождения детей супружескими парами из группы риска по рождению больных детей; высокая частота гетерозигот среди евреев ашкенази и доступность биохимических методов выявления носительства гена болезни Тея —Сакса облегчили проведение этой программы. Распространение этого подхода при других болезнях и в популяциях с меньшей частотой гетеро­зигот требует разработки надежных методов выявления последних. Даже в опти­мальных условиях генетические варианты могут обусловливать ложноположи­тельные или ложноотрицательные результаты любой программы скрининга.